助力临床医生发展 做有温度的肝病交流平台 长期以来，关于肝硬化RA及SBP的诊断与治疗，国内多数医生参考欧洲肝病学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）及美国肝病学会（AASLD）的肝硬化及其相关并发症诊治指南，针对中国肝硬化腹水患者的临床特点、临床医生的诊治经验及相关临床证据，中华医学会肝病学分会首次颁布了《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（以下简称“中国指南”）。 本文重点阐述“中国指南”中肝硬化RA及SBP诊治推荐意见的证据，探讨适合我国临床实践的肝硬化RA诊治“路线图”。 —丁惠国 失代偿期肝硬化患者的死亡风险较一般人群高9.7倍，腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一。对利尿剂治疗有应答反应的肝硬化腹水患者其５年生存率超过40％。 然而，15％～20％患者对大剂量利尿剂仍无应答反应，被认为是顽固性腹水（RA），肝硬化RA患者１年病死率高达６０％以上。自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化RA的常见原因。 肝硬化RA的新定义 ICA（）、EASL（）及AASLD（）推荐的肝硬化RA诊断标准主要包括大剂量利尿剂（螺内酯ｍｇ/ｄ联合呋塞米ｍｇ/ｄ）和限钠饮食（＜90mmol/ｄ，相当于5g/ｄNaCL）治疗至少ｌ周无应答反应或出现利尿剂相关的严重并发症，如肝性脑病、严重电解质紊乱及急慢性肾损伤。 但仅以对利尿剂的治疗反应作为肝硬化RA的定义一直存在争论，而且大剂量利尿药物对肝硬化肾损伤的潜在风险、电解质紊乱明显增加。 近来临床研究也证明，大剂量呋塞米应用可导致明显的利尿剂抵抗，影响其他利尿剂（如托伐普坦）的效果。 早期临床研究显示，在肾功能正常的肝硬化腹水患者中，80％患者螺内酯剂量１50mg/d、呋塞米剂量80mg/d，具有明显的利尿效果。 因此，年“中国指南”肝硬化RA新诊断标准为： （１）利尿剂（螺内酯16mg/d联合呋塞米80mg/d）至少ｌ周或大量放腹水（LVP）（0~ml·d-１·次-１）２周无治疗应答反应； （２）因利尿药物相关并发症而限制利尿药物剂量递增。迄今，临床如何界定短暂与持续性肝硬化RA仍不清楚。 ------------------------ 肝硬化RA治疗“路线图” 与EASL、AASLD推荐螺内酯和呋塞米最大应用剂量相比，按照“中国指南”肝硬化RA的新诊断标准，临床中此类患者的比例可能稍有增加。 随着肝硬化腹水临床管理新理念、新治疗方法的应用，仍然可以使大部分患者达到治疗目标，即腹水消失或基本控制。 合理限盐与补钠 约４０％肝硬化腹水患者存在低钠血症，RA患者低钠血症更常见，其发生机制仍未阐明，可能与水钠代谢异常密切相关。 补钠和限盐一直是临床治疗肝硬化腹水争论的问题。 限盐是指饮食中钠摄入量不超过90mmol/d，虽然有利于消退腹水，且10%~20%初发型腹水患者可明显改善，减少腹水复发风险。 但是，长期限盐会导致患者食欲下降及低钠血症，容易加重患者的营养失调。 另一方面，血浆低钠时反馈性引起肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）活性增强，限盐越严格，RAAS活性越强，导致尿钠排泄越少，腹水难控制，形成难以纠正的恶性循环。 早期临床研究也发现，影响螺内酯和呋塞米利尿效果的主要因素是患者高血清肾素、醛固酮水平。 因此，“中国指南”强调肝硬化RA患者需要合理限盐。 收缩血管的活性药物 肝硬化患者内脏及外周血管扩张、过度激活RAAS及血管加压素水平显著增加，导致肝硬化患者水钠代谢异常，在肝硬化RA的形成机制中具有更重要的作用。 因此，肝硬化RA患者药物治疗的重要靶点是控制内脏血管扩张，抑制RAAS及血管加压素的活性。 收缩血管的活性药物包括特利加压素、盐酸米多君及肾上腺素。 来自欧洲的一项多中心研究发现，特利加压素（4mg/d）治疗肾功能正常，且大剂量利尿剂（螺内酯mg/d联合呋塞米mg/d）治疗无效的肝硬化RA，67.5％的患者有应答反应，其中约35％患者腹水减少至少２级。 临床研究发现，伴急性肾损伤－肝肾综合征的肝硬化RA患者，40％～50％患者对特利加压素有显著的应答反应。 最近一项随机对照研究［发现，特利加压素（4~8mg/d）联合白蛋白（20~40g/d）与单独应用白蛋白比较，前者可显著改善肝硬化RA患者肾功能，Ⅰ型肝肾综合征逆转率达27％。 不难看出，可能仍有50％肝硬化RA患者对特利加压素无应答反应。 预测特利加压素应答反应的指标包括： 基线血清肌酐及胆红素水平低、动脉压增加、伴全身炎症反应综合征患者及尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平低。 临床应用特利加压素2~12mg/d治疗肝硬化RA患者，均有应答反应，持续静脉滴注可减少特利加压素的用量，避免发生严重不良反应。 因此，对于肝硬化RA伴或不伴急性肾损伤－肝肾综合征患者，应用特利加压素的“路线图”值得临床研究。 盐酸米多君为α１受体激动剂，在一项涉及顽固性或复发性肝硬化腹水患者的研究中，口服米多君剂量22.5mg/d，能显著增加尿量、尿钠排泄、平均动脉压和生存率。 因此，在利尿剂基础上，联合收缩血管的活性药物，是否可以提高药物治疗肝硬化RA的效果，值得临床进一步研究。 托伐普坦托伐普坦为高度选择性血管加压素 ２型受体拮抗剂，是目前治疗肝硬化腹水伴低钠血症较理想的药物。 短期（30d）应用托伐普坦（7.5~15mg/d）是安全、有效的，并且对89％的RA患者仍有很好的利尿效果。 近来，托伐普坦联合盐酸米多君治疗肝硬化RA或复发性腹水患者的效果优于单药治疗。 因此，特利加压素、托伐普坦改变了既往以大剂量螺内酯、呋塞米为核心的肝硬化RA治疗方案。 大量放腹水（LVP） LVP适于药物治疗无效或无条件应用缩血管活性药物／托伐普坦的肝硬化RA患者，LVP的主要问题是放腹水后出现急性肾损伤及电解质紊乱。 临床研究显示，LVP同时静脉白蛋白扩容对全身循环动力学无不良影响，可缩短住院时间，显著降低肝性脑病、急性肾损伤、电解质异常等并发症的发生率。 然而，白蛋白应用剂量在国内一直存在争论。在一项开放对照临床研究中，半量白蛋白（4g/ml腹水）与8g/ml静脉输注，预防LVP后循环功能障碍（PICD）的效果相似。 在真实临床实践中，减少白蛋白用量与肝硬化RA患者LVP的不良预后无密切关系。 因此，“中国指南”推荐放腹水ml时，静脉补充白蛋白4g，可能更适合我国临床实践。 Singh等研究发现，特利加压素（总量3mg）与输注白蛋白（8g/ml腹水）预防PICD的效果相似。 因此，在白蛋白紧缺的情况下，也可应用特利加压素预防PICD。 特利加压素联合白蛋白预防PICD的效果及安全性值得临床探究。 总之，临床上对于肝硬化RA药物治疗应答差，或需要频繁进行腹穿刺放腹水（＞３次／周）或频繁住院（＞３次／月）的患者，需要早期评估肝移植或经颈静脉肝内门体静脉分流术。 ------------------------ 自发性细菌性腹膜炎（SBP） SBP是肝硬化RA的常见原因，临床表现多种多样，容易漏诊。 尽管国内肝硬化SBP临床研究的证据较少，在真实世界中，SBP诊治主要依赖专家的临床经验。 因此，与EASL、AASLD指南比较，“中国指南”对于早期诊断SBP，既重视临床表现、体征，也强调实验室腹水检查及感染相关指标。 另外，将入院超过48h首次发生SBP或因SBP反复住院或转院诊治，定义为院内获得SBP，推荐临床早期经验性选择以碳青霉烯抗菌药物为基础的联合治疗方案。 SBP的临床特征有以下症状或体征之一 （１）急性腹膜炎：腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻； （２）全身炎症反应综合征的表现：发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促； （３）无明显诱因肝功能恶化； （４）肝性脑病； （５）休克； （６）RA或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭； （７）急性胃肠道出血。 SBP实验室检查有以下实验检查异常之一 （１）腹水多形核细胞计数≥0.25×/L （２）腹水细菌培养阳性 （３）血浆降钙素原＞0.5ng/ml，排除其他部位感染 重症SBP轻、重症SBP临床预后差异很大，早期识别重症SBP，对于合理应用抗菌药物，降低肝硬化病死率很重要。 “中国指南”重症SBP满足以下任何２条 （１）高热、寒颤，体温＞39.5℃；（２）感染性休克； （３）急性呼吸窘迫综合征； （４）不明原因急性肾损伤３期； （５）外周血白细胞＞10×／ul；（６）血浆降钙素原＞2ng/ml。 对于社区获得重症SBP患者，推荐早期经验性选择碳青霉烯单药治疗方案。 ------------------------ 总结与展望 在肝硬化患者中，肠道黏膜屏障破坏引起肠道通透性过高、肠道运动障碍、微生态失调和小肠潜在致病细菌过度生长，增加了肝硬化及其各种并发症的发生风险。 目前基于肠道微生物的大便移植防治肝性脑病的研究结果令人满意。 越来越多的证据表明，肠道微生物在促进肝病进展和肝细胞癌发生、发展中起着关键作用。因此，肠道－微生物－肝脏轴可作为预防肝硬化及其相关并发症的新靶点。 α晶型利福昔明具有明显的杀菌／抑菌、免疫调节和抗炎活性，同时可减少内毒素血症和改善肝硬化患者肠道微生态。 最近研究也表明，α晶型利福昔明对肝硬化SBP及RA的防治具有较好的临床效果及安全性。 “中国指南”有关肝硬化RA及SBP新的诊断标准与推荐意见，大多基于国内专家的临床经验，仍缺乏高质量的证据。 因此，诸多问题与争论是必然存在的。 在真实的临床实践中，医院条件和个人经验，科学合理地采用“中国指南”的推荐意见。 同时，一些尚未解决的问题与争论，也将激励临床医生对肝硬化腹水及相关并发症临床研究的兴趣，进一步积累更多、更充分的高质量临床研究证据。 推荐阅读 纪冬团队说：药物性肝损伤治疗的总结体会 病例分享 肝移植术后严重贫血一例（附有专家讲课视频） 来源：医院肝病消化中心丁惠国 长按识别下方加入微学院学习更多 有温度 有深度 赞赏 长按向我转账 受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
