抗凝治疗有利于肝硬化门静脉血栓再通及生存

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前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

·文章简述·

门静脉血栓（PVT）与肝硬化、恶性肿瘤、腹腔内感染和腹部手术等多种疾病相关（IntagliataNM,etal.Gastroenterology.;:–）。肝硬化患者中，PVT的患病率为10%-25%（NeryF,etal.Hepatology.;61:–）。肝硬化PVT常无症状，但可能与肠缺血（WangL,etal.DrugDiscovTherap.;13:–）、门静脉高压严重并发症（PonzianiFR,etal.TransplantRev（Orlando）.;28:92–）、病死率增加（StineJG,etal.WorldJHepatol.;7:）等相关。

BavenoVI共识和美国胃肠病学会指南推荐伴有PVT的肝移植候选者和伴有症状性PVT的肝硬化患者接受抗凝治疗（deFranchisR.JHepatol.;63:–；SimonettoDA,etal.AmJGastroenterol.;:18–40）；相比之下，欧洲肝脏病学会将抗凝治疗的适应证扩展至所有肝硬化PVT患者（EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.;64:–）。

食管胃底静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化的常见表现；大多数临床医生担心抗凝治疗可能会增加出血风险，故仍倾向推迟或避免对肝硬化PVT患者启用抗凝治疗，尤其是对无症状PVT患者和非肝移植候选者。另一方面，肝硬化“一过性PVT”的概念已逐渐被认可，即在未接受任何抗血栓治疗的情况下，PVT可自发再通（QiX,etal.BMCMed.;16:83），这也增加了临床医生在决定肝硬化PVT患者是否启用抗凝治疗的困难。

我们研究团队在年完成的荟萃分析研究发现，抗凝治疗可增加肝硬化PVT的门静脉再通率（QiX,etal.EurJInternMed.;26:23–29）。Loffredo等在年更新的荟萃分析证实了这一发现（LoffredoL,etal.Gastroenterology.;（–7）;el）。尽管如此，哪些患者可获益于抗凝治疗仍不清楚，肝硬化PVT患者抗凝治疗的适应证仍需进一步明确。

AdvancesinTherapy于1年1月正式发表了一篇题为《抗凝治疗有利于肝硬化门静脉血栓再通及生存》的文章，旨在探讨抗凝治疗对肝硬化PVT结局和患者生存的影响及抗凝治疗后门静脉再通和出血事件的预测因素。

我们研究团队的Wang等进行了一项系统评价和荟萃分析，包括4个主要目标：①评估抗凝治疗肝硬化PVT的门静脉再通率和出血率；②比较接受与未接受抗凝治疗的肝硬化PVT患者的门静脉再通、出血和生存率的差异；③分析抗凝治疗后门静脉再通的患者特征；④探讨抗凝治疗后门静脉再通和出血事件的预测因素。

在PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆数据库中检索与抗凝治疗肝硬化PVT相关的文章。比较抗凝组和未抗凝组之间血栓结局、出血事件和生存的差异；提取门静脉再通和出血事件的预测因素；计算相对危险度（RR）或均数差（MD）及其95%可信区间（CI）。

最终，纳入33项研究，共包括例肝硬化PVT患者。抗凝治疗显著增加门静脉再通（RR=2.61；95%CI1.99-3.43；P0.）和总体生存（RR=1.11；95%CI1.03-1.21；P=0.01），降低血栓进展（RR=0.26；95%CI0.14-0.49；P0.）。抗凝治疗未显著影响总体出血事件（RR=0.78；95%CI0.47-1.30；P=0.34）。

尽早启用抗凝治疗显著增加门静脉再通（RR=1.58；95%CI1.21-2.07；P=0.）；Child-PughB/C级（RR=0.77；95%CI0.62-0.95；P=0.02）与终末期肝病模型（MELD）评分更高［MD=-1.48；95%CI–(2.20-0.76)；P0.］预示着更低的门静脉再通率。未发现与出血事件显著相关的预测因素。

综上所述，肝硬化PVT患者应尽早启用抗凝治疗，评估门静脉再通的预测因素有助于确定哪些患者不会从抗凝治疗中获益。

·重要研究结果分析及其临床意义·

1、纳入研究的流程

（图源自文献）

共检索到篇文章，筛选后，最终纳入33项研究。值得注意的是，脾切除术、脾动脉栓塞术、经颈静脉肝内门体分流术、肝移植术等手术干预可能影响PVT的发生或再通。因此，纳入上述手术后患者的研究被排除。

2、纳入研究的特征

（表源自文献）

纳入的33项研究中，样本量从16到不等。33项研究共包括例肝硬化PVT患者。19项研究以全文形式发表；14项研究以摘要形式发表。研究发表于至年之间。20项研究来自欧洲。15项研究为前瞻性研究。11项研究有对照组，即肝硬化PVT患者未接受抗凝治疗。6项研究中患者单用低分子肝素（LMWH）；3项研究中患者单用维生素K拮抗剂（VKAs）；2项研究中患者单用磺达肝素；1项研究中患者单用直接口服抗凝药；3项研究中患者应用LMWH和VKAs序贯治疗；1项研究中患者联合应用LMWH和抗凝血酶。

3、抗凝治疗对血栓结局的影响

3.1总体门静脉再通

29项研究报道了抗凝治疗后的总体门静脉再通率。荟萃分析显示，抗凝治疗后总体门静脉再通率为71.5%（95%CI66.0%-76.7%）。研究间存在显著的异质性（I2=77.4%；P0.）。荟萃回归分析显示，异质性可能与发表年份相关。亚组分析显示，在未纳入肝细胞癌患者、未纳入孤立性肠系膜上静脉或脾静脉血栓患者、未纳入接受抗血小板治疗的患者、患者单用LMWH、患者单用VKAs和患者单用磺达肝素的研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，逐一排除单个研究后，总体门静脉再通率无明显差异，研究间仍存在显著的异质性。

（图源自文献）

7项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间总体门静脉再通率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著增加总体门静脉再通率（RR=2.61；95%CI1.99-3.43；P0.）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.66）。

3.2完全门静脉再通

27项研究报道了抗凝治疗后的完全门静脉再通率。荟萃分析显示，抗凝治疗后完全门静脉再通率为40.8%（95%CI35.2%-46.5%）。研究间存在显著的异质性（I2=75.1%；P0.）。荟萃回归分析显示，异质性可能与研究是否排除了门静脉海绵样变性患者相关。亚组分析显示，在来自亚洲的研究和单用VKAs的研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，逐一排除单个研究后，总体门静脉再通率无明显差异，研究间仍存在显著的异质性。

（图源自文献）

6项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间完全门静脉再通率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著增加完全门静脉再通率（RR=2.14；95%CI1.30–3.50；P=0.）。研究间无显著异质性（I2=46%；P=0.10）。

3.3血栓进展

23项研究报道了抗凝治疗后的血栓进展率。荟萃分析显示，抗凝治疗后血栓进展率为6.9%（95%CI3.1%–12%）。研究间存在显著的异质性（I2=84.9%；P0.）。荟萃回归分析未发现异质性的来源。亚组分析显示，在有对照组的队列研究和高质量研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，逐一排除单个研究后，总体门静脉再通率无明显差异，研究间仍存在显著的异质性。

（图源自文献）

4项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间血栓进展率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著降低血栓进展率（RR=0.26；95%CI0.14-0.49；P0.）。研究间无显著异质性（I2=1%；P=0.39）。

3.4血栓再发

9项研究报道了停止抗凝治疗后的血栓再发率。荟萃分析显示，停止抗凝治疗后血栓再发率为46.7%（95%CI37.7%–69.3%）。研究间无显著异质性（I2=36%；P=0.）。

无研究比较停止和未停止抗凝治疗患者之间血栓再发率的差异。

4、抗凝治疗对出血事件的影响

4.1总体出血事件

24项研究报道了抗凝治疗后的总体出血事件发生率。荟萃分析显示，抗凝治疗后总体出血事件发生率为10.3%（95%CI6.4%-15.0%）。研究间存在显著的异质性（I2=79.8%；P0.）。荟萃回归分析显示，异质性可能与发表年份相关。亚组分析显示，在未纳入接受抗血小板治疗的患者的研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，逐一排除单个研究后，总体出血事件发生率无明显差异，研究间仍存在显著的异质性。

（图源自文献）

4项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间总体出血事件发生率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗未显著影响总体出血事件发生率（RR=0.78；95%CI0.47-1.30；P=0.34）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.45）。

4.2大出血

19项研究报道了抗凝治疗后的大出血发生率。荟萃分析显示，抗凝治疗后大出血发生率为2.8%（95%CI1.4%-4.6%）。研究间存在显著的异质性（I2=43.3%；P=0.）。荟萃回归分析未发现异质性来源。亚组分析显示，在来自亚洲的研究、前瞻性研究、有对照组的队列研究、高质量研究、发表于年之前的研究和未纳入门静脉海绵样变性患者、患者单用LMWH、患者单用VKAs、患者单用磺达肝素、患者应用LMWH和VKAs序贯治疗的研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，在排除LaMura（）的研究后异质性不显著。

无研究比较了抗凝组和未抗凝组之间大出血发生率的差异。

4.3上消化道出血

18项研究报道了抗凝治疗后的上消化道出血率。荟萃分析显示，抗凝治疗后上消化道出血率为3.2%（95%CI1.7%–5.1%）。研究间存在显著的异质性（I2=38.0%；P=0.）。荟萃回归分析未发现异质性来源。亚组分析显示，在前瞻性研究、有对照组的队列研究、高质量研究、发表于年之前的研究、来自亚洲的研究、来自欧洲的研究和未纳入肝细胞癌患者、未纳入门静脉海绵样变性患者、未纳入孤立性肠系膜上静脉或脾静脉血栓患者、未纳入接受抗血小板治疗的患者、患者单用LMWH、患者单用VKAs和患者应用LMWH和VKAs序贯治疗的研究中，异质性不显著。敏感性分析显示，在排除Cui（）、Fujiyama（）、Bergere（）或Pettinari（）的研究后异质性不显著。

（图源自文献）

5项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间上消化道出血率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著降低上消化道出血率（RR=0.29；95%CI0.14-0.61；P=0.）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.75）。

4.4食管胃底静脉曲张破裂出血

17项研究报道了抗凝治疗后食管胃底静脉曲张破裂出血率。荟萃分析显示，抗凝治疗后食管胃底静脉曲张破裂出血率为2.0%（95%CI1.0%-3.3%）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.）。

（图源自文献）

4项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间食管胃底静脉曲张破裂出血率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著降低食管胃底静脉曲张破裂出血率（RR=0.26；95%CI0.11-0.65；P=0.）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.74）。

4.5出血事件导致的死亡

25项研究报道了抗凝治疗后出血事件导致的死亡率。荟萃分析显示，抗凝治疗后出血事件导致的死亡率为0.7%（95%CI0.3%-1.3%）。研究间无显著异质性（I2=0%；P0.）。

（图源自文献）

5项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间出血事件导致的死亡率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗未显著影响出血事件导致的死亡率（RR=0.26；95%CI0.05-1.52；P=0.14）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.93）。

5、抗凝治疗对生存的影响

5.1总体生存

（图源自文献）

6项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间总体生存率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗显著增加总体生存率（RR=1.11；95%CI1.03-1.21；P=0.01）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.47）。

5.2一年生存

（图源自文献）

2项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间一年生存率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗未显著增加一年生存率（RR=1.19；95%CI0.65-2.20；P=0.57）。研究间存在显著的异质性（I2=92%；P=0.）。

5.3三年生存

（图源自文献）

2项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间三年生存率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗未显著增加三年生存率（RR=1.21；95%CI0.78-1.87；P=0.40）。研究间存在显著的异质性（I2=71%；P=0.06）。

5.4五年生存

（图源自文献）

2项研究比较了抗凝组和未抗凝组之间五年生存率的差异。荟萃分析显示，抗凝治疗未显著增加五年生存率（RR=1.08；95%CI0.97-1.21；P=0.16）。研究间无显著异质性（I2=0%；P=0.66）。

6、抗凝治疗后门静脉再通率与患者特征的关系

（图源自文献）

通过绘制散点图及趋势线明确抗凝治疗后门静脉再通率与患者特征的关系，结果显示，随着症状性PVT（腹痛、发热、新发或恶化的腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血）、PVT累及肠系膜上静脉或脾静脉、阻塞性PVT、Child-PughB/C级、肝细胞癌患者比例的增加及血小板计数、血清肌酐水平的增加，总体和完全门静脉再通率均呈下降趋势。Spearman相关性分析发现，仅肝细胞癌与降低的完全门静脉再通率显著相关（P=0.，rs=-0.9）。未发现任何与总体门静脉再通率显著相关的因素。

7、抗凝治疗后门静脉再通和出血事件的预测因素

7.1抗凝治疗后门静脉再通的预测因素

（表源自文献）

8项研究报道了抗凝治疗后门静脉再通的预测因素。评估的因素包括年龄、性别、既往门静脉高压出血史、腹水、肝性脑病、肝细胞癌、易栓症、孤立性脾静脉血栓、孤立性肠系膜上静脉血栓、阻塞性PVT、门静脉海绵样变性、血小板计数、血清肌酐水平、国际标准化比值、Child-Pugh评分和分级、MELD评分、诊断PVT到启用抗凝治疗的间隔时间和抗凝治疗时间。

荟萃分析显示，尽早启用抗凝治疗（RR=1.58；95%CI1.21-2.07；P=0.）和抗凝治疗时间更短（≤6个月对比6个月）（OR=1.53；95%CI1.09-2.16；P=0.02）显著增加门静脉再通率；Child-PughB/C级（RR=0.77；95%CI0.62-0.95；P=0.02）和MELD评分更高［MD=-1.48；95%CI–(2.20-0.76)；P0.］预示着更低的门静脉再通率。

7.2抗凝治疗后出血事件的预测因素

（表源自文献）

2项研究报道了抗凝治疗后出血事件的预测因素。评估的因素包括抗凝药的类型（LMWH对比VKAs）、Child-Pugh评分、MELD评分、血小板计数和抗凝治疗时间。荟萃分析未发现与抗凝治疗后出血事件显著相关的因素。

总结与展望

我们的荟萃分析研究发现，在充分预防食管胃底静脉曲张破裂出血的前提下，抗凝治疗肝硬化PVT是有效且安全的。此外，抗凝治疗可能对肝硬化患者的生存有益，但该结论需进一步验证，且尚不能确定这种改善作用是由于抗凝治疗本身还是抗凝治疗后的门静脉再通所致的。尽早启用抗凝治疗可能有助于门静脉再通；而较差的肝功能预示着更低的门静脉再通率，整合这些预测因素并制定评分系统将有益于鉴别哪些患者不会从抗凝治疗中获益。

作者简介

王乐，医院消化内科，大连医科大学研究生院。以第一作者身份在SCI期刊发表文章2篇（累计影响因子6.），在国际期刊发表CaseReport1篇，国内核心期刊发表指南翻译1篇。担任BioMedResearchInternational和BMCGastroenterology杂志同行评审。

“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：

祁兴顺，医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员。现任AMEMedicalJournal杂志Editor-in-Chief、AdvancesinTherapy杂志AdvisoryEditorialMember、BMCGastroenterology杂志AssociateEditor、CanadianJournalofGastroenterologyandHepatology杂志AcademicEditor、Medicine杂志AcademicEditor、GastroenterologyResearchandPractice杂志LeadGuestEditor。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为36，总共次引用。